Nature | 白血病靶向治療新發現!HBO1 對于白血病干細胞的維持至關重要!

發布時間:2019-12-18 14:48     文章來源:未知     作者:百替生物


急性髓細胞性白血病(AML)是一種骨髓惡性腫瘤,是成人中最常見的急性白血病,發病率隨著年齡的增長而增加。目前已有一些表觀遺傳學治療方法進入了臨床試驗,但仍然無法有效地根除白血病干細胞(LSC),因此找到白血病干細胞維持的機制對于急性髓細胞性白血病的治療具有重要意義。
近日,一篇發表在《Nature》的來自澳大利亞墨爾本大學的 Mark A. Dawson 教授研究團隊的研究性論文揭示了 MYST 家族乙酰轉移酶 HBO1 在白血病干細胞維持中的重要作用,并針對這種機制設計了一種小分子抑制劑取得了廣泛的治療效果。
研究者首先使用 shRNA 庫對 270 個已知的染色質修飾因子進行了負篩選以確定維持 LSC 功能所需的轉錄調節因子。結果顯示很少的轉錄調節因子對 LSC 功能維持是必須的。進一步檢測發現MYST 家族乙酰轉移酶  HBO1 在 AML 中大量表達,敲除 Hbo1 后白血病干細胞難以維持,這說明 HBO1 是白血病干細胞維持必須的因子
HBO1能夠在體內與支架蛋白 BRPF 或 JADE 及輔助蛋白 ING4/5 和 Eaf6 等形成穩定的復合物。研究者通過 shRNA 敲除復合物中其他蛋白發現 BRPF2,MEAF6,PHF16 與 HBO1 有相同的結果。

通過比較野生型與 MYST 結構域無酶活細胞的生存率,作者確定了 HBO1 的 MYST 結構域在維持白血病干細胞中具有重要作用。

研究者分別在小鼠模型和人白血病干細胞中進行體內實驗來驗證這一結果。結果顯示將 Hbo1 敲除的白血病干細胞移植到小鼠體內可以明顯提高其生存率,而人白血病干細胞中敲除 Hbo1 后也出現細胞凋亡,周期阻滯等現象。

研究者繼而開始探究 HBO1 維持 LSM 的機制敲除 Hbo1 檢測基因的表達可以看出許多在 LSM 維持至關重要的基因 Hoxa(同源盒基因)出現了下調。

研究者對 h3k14ac 和 RNA 聚合酶 Ⅱ 進行了染色質免疫沉淀分析,結果顯示 h3k14ac 和 RNA 聚合酶 Ⅱ 覆蓋了這些基因的整個編碼區。

進一步的研究發現 HBO1 與 MLL1 通過調節 h3k14ac 增強特定染色質重塑復合物的活性,使 RNA 聚合酶 Ⅱ 具有更高的活性表達 Hoxa 基因。

 
研究者基于這種機制合成了一種 HBO1 的小分子抑制劑 wm-3835,這種抑制劑保留了肌醇乙酰轉移酶的特異性,比 wm-1119 效價更高。
它結合在 HBO1 的乙酰基結合位點,處理不同的急性髓細胞性白血病細胞系均可顯著降低腫瘤細胞的活性。
這是一個令人激動的發現,因為靶向白血病干細胞是治愈AML的關鍵,科研團隊現在正在努力將這一科學發現實現臨床轉化,希望對白血病患者有益。

 

參考文獻
[1] Laura MacPherson et al., (2019). HBO1 is required for the maintenance ofleukaemia stem cells. Nature, DOI: 10.1038/s41586-019-1835-6
 
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