Nature | 這種疾病無藥可治,但背后的基因突變可能抑制癌癥?

發布時間:2019-12-20 10:46     文章來源:未知     作者:百替生物

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種常見的慢性炎癥性疾病,病情常為帶血的腹瀉。如果患者的病情無法得到長期控制,就會有罹患結腸癌的風險。目前,我們只能通過抗炎藥和免疫調節性藥物對其進行控制,而潰瘍性結腸炎的形成機制還有待進一步探究。
       近日,兩項發表在國際頂級期刊《Nature》上的來自日本科研團隊的最新研究
利用一系列遺傳學的手段,找到了潰瘍性結腸炎背后的常見突變基因,同時發現其中一些基因突變,看起來似乎有抑制癌癥的效果!

 
在這兩項研究里,來自京都大學(Kyoto University)和慶應義塾大學(Keio University)的兩支團隊決定對這種疾病的病因進行探究。在第一項研究里,科學家們從45名志愿者(22名為患者,23名為健康對照組)體內獲取了總共269份樣本,并對其做了全外顯子測序(WES)。結果發現疾病組織里存在大量基因突變——平均每份組織突變達51.2個,而對照組里平均只有1.9個突變。

對這些突變的詳細分析指出,常見的疾病組織里,NFKBIZTRAF3IP2ZC3H12APIGR以及HNRNPF基因最常出現突變。另一項獨立的研究里,科學家們利用類似的方法,也同樣發現了大量NFKBIZZC3H12APIGR基因的突變。這些基因處于IL-17的信號通路中,與炎癥反應有關。在通常情況下,IL-17通路會促進細胞凋亡。如果調節這條通路的基因發生突變,就可能促進潰瘍性結腸炎的發展。

在潰瘍性結腸炎中,結腸炎相關的癌癥和非增生性組織之間的突變譜有很大不同,這表明在兩種組織中都有不同的陽性選擇機制。在潰瘍性結腸炎患者的上皮細胞中高度普遍存在NFKBIZ基因的突變,但在散發性和結腸炎相關的癌癥中很少發現,這表明在結直腸癌發生過程中選擇了針對NFKBIZ突變細胞。

圖片來源:參考資料[1]
為了進一步論證這種陰性選擇,研究人員發現Nfkbiz突變小鼠的腫瘤形成顯著減弱研究揭示了炎癥組織中克隆選擇的共同和離散機制,這些機制揭示了意料之外的癌癥的脆弱性,可以將其潛在地用于結直腸癌的治療。
潰瘍性結腸炎組織(綠色)與癌癥組織(紅色與藍色)里的基因突變有很大不同
圖片來源:參考資料[1]

 

綜合以上兩項研究的結果,研究者們發現IL-17通路與潰瘍性結腸炎息息相關,另外沒有癌變的體細胞內也存在大量基因突變,而這其中的一些基因突變,看起來對癌癥的發展有負面的影響。這些發現不僅能讓我們更好地理解潰瘍性結腸炎,也給我們治療結直腸癌提供了一個新的思路,有助于發現新的治療靶點!

 

參考文獻:

[1] Kakiuchi, N., Yoshida, K., Uchino, M. et al. Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1856-1

[2] Nanki, K., Fujii, M., Shimokawa, M. et al. Somatic inflammatory gene mutations in human ulcerative colitis epithelium. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1844-5

 

 
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