Nature | CRISPR篩選發現關鍵基因,提高細胞療法抗癌活性!

發布時間:2019-12-30 10:22     文章來源:未知     作者:百替生物

       免疫療法在腫瘤治療中展現出極佳的治療效果,其中抗腫瘤T細胞療法是免疫療法的重要代表。細胞毒性CD8 T細胞可以直接殺死腫瘤細胞,是在臨床使用的許多免疫治療方法中動員的關鍵武器。然而目前的開發技術還不是非常成熟,會限制T細胞抗擊癌細胞的活性和持久性。
       近日,一項發表在《Nature》上的來自美國田納西州孟菲斯圣猶達兒童研究醫院遲洪波團隊的研究發現REGNASE-1蛋白的缺失延長了抗腫瘤CD8 T細胞的存活,增強了它們的功能,使T細胞能夠更好地、更有效地與癌癥作斗爭。


       之前的研究表明,在復雜的腫瘤微環境中,CD8 T細胞需要有強烈的新陳代謝,以維持生存所需的營養和能量需求,從而保持其抗腫瘤活性。
       于是研究者利用CRISPR/Cas9文庫篩選技術敲除了3000多個與T細胞代謝相關的基因,在小鼠抗腫瘤ACT模型中對這些基因的功能進行了檢測。研究團隊鑒定了200多個基因,這些基因可以顯著影響轉移到荷瘤小鼠體內的CD8 T細胞的持久性和功能。許多基因的破壞會對細胞的存活能力產生負面影響,從而在腫瘤中積累,但有4個基因的破壞會導致更多的T細胞浸潤腫瘤組織。

 
       這4個基因中作用最顯著的是編碼REGNASE-1酶的基因,該酶與RNA結合并降解RNA,從而影響免疫應答,就好像是免疫系統的剎車一樣,能夠“關閉”抗腫瘤的免疫反應。
       相反,如果敲除這個蛋白,就能延長T細胞的壽命,增加T細胞在腫瘤內的富集,并提高他們的療效。在白血病和黑色素瘤的小鼠模型里,如果在T細胞里敲除REGNASE-1,再把這些細胞輸入到小鼠體內,就可以讓小鼠存活更長的時間。

敲除REGNASE-1(紅色),可以提高細胞療法的活性,延長小鼠的壽命
 
       為了更好地理解REGNASE-1缺失導致T細胞在腫瘤組織中持續性增加的原因,研究者做了進一步的探索,發現它能抑制兩條重要的T細胞信號通路,而BATF與TCF-1是REGNASE-1的直接作用對象。
       這個發現非常有趣,因為BATF能夠促進T細胞的代謝,幫助它們殺死腫瘤細胞;而TCF-1能夠延長T細胞的壽命。也就是說,從機制上看,如果我們靶向REGNASE-1,抑制它的活性,就有機會增強T細胞殺傷力和持久性,起到更好的抗癌效果。
       研究人員們并沒有就此停下探索的腳步。他們想要回答的另一個問題,就是如何進一步提高這種抗癌療法的活性。功夫不負有心人!在另一項CRISPR-Cas9的篩選工作里,他們找到了另外兩個信號分子PTPN2與SOCS1。如果把這兩個信號分子與REGNASE-1一起敲除,則可以進一步在小鼠內提高癌癥免疫療法的效果!


 
       這項研究為ACT免疫療法的發展提供了重要的理論依據。十分值得去嘗試在CAR-T細胞的制造過程中,利用CD8 T細胞來刪除或表達低水平的REGNASE-1基因,并觀察其可行性。
       綜合來看,這項研究找到了潛在的新靶點,有望帶來全新的效更強大、更持久的抗癌免疫療法!我們也期待這個發現能早日在人類患者中得到概念性的驗證,盡快造福全球病患!

參考文獻:
[1] Wei, J. et al. Targeting REGNASE-1 programs long-lived effector T cells for cancer therapy. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1821-z

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