Adv Sci | 張令強/鄭敏/崔春萍團隊揭示新的缺氧信號調控機制及其在肝細胞癌轉移中的作用

發布時間:2020-04-27 10:59     文章來源:未知     作者:百替生物

氧是機體能量代謝和生物合成的重要底物,是維持細胞功能和生命存活不可或缺的因素。在一定氧分壓范圍內,細胞能夠感知并通過調節機體的能量代謝適應低氧環境。美國科學家William G. Kaelin、Gregg L. Semenza以及英國科學家Sir Peter J. Ratcliffe因揭示細胞感知和適應氧分壓變化的分子機制獲得了2019年諾貝爾生理或醫學獎

 

缺氧誘導因子α(Hypoxia inducible factor-α,HIF-α,包括HIF-1α和HIF-2α)被認為是機體感知和適應缺氧環境的最重要的調節因子。常氧條件下,HIF-α在脯氨酸羥基轉移酶(prolyl hydroxylase domain,PHDs)作用下被羥基化,隨后泛素連接酶pVHL識別并泛素化羥基化的HIF-α,促使其經泛素-蛋白酶體途徑降解。而在缺氧環境下,HIF-α的泛素化受到抑制,蛋白穩定性增加,積累的HIF-α與細胞核內的HIF-1β形成異源二聚體,啟動一系列與糖脂代謝、血管發生、細胞存活等相關靶基因的轉錄,通過增加氧運輸,減少氧消耗,使細胞在低氧條件下正常存活。

 

HIF信號被認為與肝細胞癌的發生發展密切相關,HIF-1α和HIF-2α在肝癌組織中表達水平上調,且與腫瘤轉移和病人預后差密切相關。VHL作為HIF-α的泛素連接酶,是Cul2-ElonginB/C-VHL(CBCVHL泛素連接酶復合體的底物識別亞基。VHL被證實是重要的抑癌蛋白,在腎癌等多種惡性腫瘤中發生缺失或突變,但在肝細胞癌中,很少發現VHL的突變,那么其調控的機制是怎樣的呢?

 

近日,一項發表在Advanced Science》(IF=15.804)的來自軍事醫學研究院張令強研究員、崔春萍研究員和浙江大學醫學院第一附屬醫院的鄭敏教授合作研究發現去泛素化酶OTUD6B能夠抑制pVHL的泛素化降解,負調控HIF信號,進而抑制肝細胞癌的轉移。

 

 

OTUD6B是迄今為止報道的第一個能夠抑制pVHL泛素化的去泛素化酶。更有意思的是,他們發現OTUD6B對pVHL的去泛素化調控不依賴于其酶活性,而是通過與pVHL相互作用,增強CBCVHL泛素連接酶復合體的穩定性,減少WSB1和UCP對pVHL的泛素化降解實現的。這為理解OTU亞家族去泛素化酶和Cullin-RING型泛素連接酶的作用機制提供了新的認識。此外,他們還發現,OTUD6B作為HIF的靶基因,能夠感應細胞內氧的變化,在缺氧條件下被快速誘導上調,并發揮其生理功能。

 

值得一提的是,哈佛大學魏文毅教授等在《Protein Cell》雜志發表評述文章,指出該研究揭示了抑癌蛋白pVHL穩定性調控的新機制,為肝細胞癌的臨床治療提供了新的策略。同時,他們也認為該研究揭開了人們對OTU家族去泛素化酶作用機制的新的認識,對OTUD6B N端結構的解析及OTUD6B基因敲除小鼠表型的研究,將有助于進一步認識OTU家族去泛素化酶的特性。

 

 

參考文獻:

[1] Xinxin Liu, et al., Deubiquitylase OTUD6B Governs pVHL Stability in an Enzyme‐Independent Manner and Suppresses Hepatocellular Carcinoma Metastasis. Advanced Science. 2020.

本期服務顧問

咨詢在線QQ

服務熱線

400-611-2850


服務和特性

價格和優惠

掃微信咨詢我們

 
色情漫画毕业